SMK Muhammadiyah Karangmojo bermula dari berdirinya sebuah sekolah kejuruan yang berada di bawah naungan Persyarikatan Muhammadiyah yang bernama SMEP (Sekolah Menengah Ekonomi Pertama). Menempati lokasi tanah seluas 5.869 m2 di Kecamatan Karangmojo  Kabupaten Gunungkidul, Daerah Istimewa Yogyakarta. Pada waktu itu, SMEP merupakan sekolah kejuruan pertama di Karangmojo. Sebagai kepala sekolah pertama pada waktu itu beliau Bapak Muhammad Ichwan, BA. Kemudian pada tanggal 15 Januari 1968 sekolah ini secara resmi berganti nama dari SMEP menjadi SMEA (Sekolah Menengah Ekonomi Atas) Muhammadiyah Karangmojo. Selanjutnya karena adanya perubahan nomenklatur, berdasarkan Surat Edaran Sekretaris Jenderal Departemen Pendidikan dan Kebudayaan RI No. 41007/A.A5/OT/1997 tanggal 3 April 1997, maka yang sebelumnya bernama SMEA Muhammadiyah Karangmojo berubah menjadi SMK Muhammadiyah Karangmojo hingga sampai saat ini.

Dalam perkembangannya, SMK Muhammadiyah Karangmojo sudah mengalami beberapa kali pergantian pimpinan/ kepala sekolah, diantaranya sebagai berikut:

1 Bapak Muhammad Ichwan, BA

2 Bapak Muhammad Tasran, BA

3 Bapak Sadiyo AT, S.Pd., MA

4 Bapak  Drs. Sumaryanto Marjuki

5 Bapak Drs. Muryadi

6 Bapak Jumiya, S.Pd.

7 Bapak Sugiyanto, S.Pd.

8 Bapak Drs. H. Wadiyo

9 Bapak Munawar, S.Pd.I.

SMK Muhammadiyah Karangmojo saat ini memiliki 5 (lima) Kompetensi Keahlian, yaitu:

1 Teknik Kendaraan Ringan Otomotif

2 Teknik dan Bisnis Sepeda Motor

3   Akuntansi dan Keuangan Lembaga

4 Otomatisasi dan Tata Kelola Perkantoran

5 Bisnis Daring dan Pemasaran